Nature 系列时事：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾领域这两项十分困难年度回顾为我们呈现了在即使如此的 2018 年中所所取得的这两项十分困难，在这些撰文中所，该领域的主要专家详细描述了他们挑选的年终 3-5 项这两项十分困难，概述了它们的临床因素，以及对理论上和未来研究的因素。

该年度回顾网络发表于风湿领域独立性期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素q IF：15.661）上，小编将带您充满著眼疾领域基础性十分困难的精彩内容。

1-高血压的预防和病患

2018 年，高血压中风的病患取得了重大十分困难，出现了一种一新由护士实质上的籓低血浆钠的政府机构工具，并有证据表明别嘌呤醛确实比非布司他具有更好的心肺部相容性。

这两项十分困难：

以护士为实质上的护理可以改善高血压高血压的治果，而且具有费用效益 1

非布司他在高血压和心肺部病因高血压中所应谨慎使用 2

IL-1β肽康纳单效可以预防高血压中风而不改变血浆钠程度 3

高血压的政府机构劝告

S

推荐意见

1

医疗人员需提供医疗关的的资讯，做好高血压高等教育工作

医疗人员使用眼疾学会血浆钠劝告进行达标病患，进而提供有效率的高血压政府机构

解决高血压对病因的看法，并向他们提供有关高血压的性质、原因、关联、原因和病患方案的的资讯

2

审计高血压的相当严重总体和并发症

高血压的相当严重总体可以通过高血压石的长期存在或扫描镜上的侵蚀来审计

对高血压、糖尿病、慢性肾脏病因、心肺部病因、厌食症等共病应进行筛查和适当病患

3

设定血浆钠酸度的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀性高血压高血压 5 mg/dl

4

开始籓钠病患

根据长期存在的并发症考虑籓低钠病患和应在病患的剂量

使用别嘌呤醛作为一线病患

非布司他病患同时长期存在心肺部病因的高血压需要谨慎

保证高血压对确实在开始籓低钠病患期间频繁频发的高血压中风有预防措施，有预防高血压中风的行动计划

5

受控血浆钠和滴定钠病患以即便如此

每月受控血浆钠，直到即便如此

频繁的随访高血压确实更容易坚持病患

保证籓钠病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内人体内是 RA 潜在的小分子病患唯一可

长期以来细胞内人体内一直是生质学的基础性，但在即使如此的十年中所，我们逐渐认识到细胞内生质高能量学在调节免疫细胞细胞内功用多方面的重要性。2018 年的必要研究早就凸显细胞内人体内是类风湿病征的潜在病患途径。

如何通过新陈人体内来调控增生的呢？比如说我们来看类风湿病征 (RA) 中所细胞内人体内调节上皮细胞和免疫细胞细胞内的增生步骤，如下平面图所示。己糖趋化q 2 (Hexokinase 2, HK2) 诱发 RA 关节成造血内样滑鞘细胞内的摧残性。通过琥珀酸受体 GPR91 吸收的琥珀酸诱发内皮细胞内的肺部分解成，通过低氧诱发q 1α(HIF1α) 调节肺部内皮生长q (VEGF) 分解成。造血白血球内中所灭活糖原人工合成酶趋化q 3β(GSK3β) 引频发质合成和硫酸甲状腺激素提高，活性氧分解成提高，叶绿体偏置提高，叶绿体关的鞘的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项十分困难：

成造血内样滑鞘细胞内超生质合成，表达大量己糖趋化q 2 (hexokinase 2, HK2)，诱发其摧残表型式；阻断 HK2 是一种一新病患策略 1

通过琥珀酸受体 GPR91 摄取的琥珀酸诱发内皮细胞内的肺部分解成表型式，通过低氧诱发q 1α诱发肺部内皮生长q分泌质，引发移至、摧残和肺部萌发提高 2

在类风湿性病征和动脉病因中所，糖原人工合成酶趋化q 3β唯一可诱发依赖内质网到叶绿体转运钙，白血球内的人体内活动提高 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病必要中所微生质小组的起到

政府机构不足之处溶血性（SLE）是多器官自身免疫细胞病因的体现，它是由宿主防御唯一可的过度活化和对最基本的生命体小区别于的免疫细胞识别引起。在 2018 年，十二指肠免疫细胞和候选感染性的亢进扩张成为 SLE 患病必要中所最基础性的这两项十分困难。

这两项十分困难：

在狼疮易感小鼠和政府机构不足之处溶血性 (SLE) 高血压亚群中所，感染性从肠道转移到肝脏，确实驱动诱导关的性状的表达和自身效体的造成了 1

对胺基酸体 Ro60 的早期生物体体共栖同源质进行免疫细胞启动，可使易感个体造成了生理自身免疫细胞和病因关的的自身免疫细胞 2

与低温综合征高血压相似，SLE 高血压十二指肠酵母多样性受限；值得注意，这两小组高血压的消化道酵母小都由有很大差异 3

比如说是确实引起 SLE 患病的感染性生质必要示意平面图：在健康人群中所，十二指肠两处仅存，由多种质种小都由的十二指肠酵母处于动态平衡状态状态。频发明显的政府机构不足之处溶血性 (SLE) 确实与十二指肠酵母多样性受限和十二指肠两处受损有关，从而引发许多不同的酵母关的的免疫细胞亢进。生物体体转移到引流淋巴结和肝脏可引发芳基糖类受体 (AhR) 政府机构系统的激活、I 型式诱导 (IFN) 关的性状的表达提高以及自身效体的造成了。早期十二指肠定植形成 B 细胞内戈，并且更容易微生质群质种的平衡状态和对涉及自身免疫细胞患病质理性质的生命体自身效原的生物体体直向同源质的敏感性。暴露于生物体体直系同源质可以引发自身效体（例如胺基酸核酸质 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 肽来构建病患

Wnt 瞬时表征唯一可是目前可用厌食症的人工合成人体内药物的目标。2018 年的研究揭示了更多关于催化作用控制 Wnt 关的瞬时表征的的资讯，包括天然 Wnt 抑制必要和一新人工合成人体内瞬时通道，可以用来克服理论上病患带来的过关斩将。

这两项十分困难：

催化作用 Wnt 肽在骨中所的调升，这确实是效硬化蛋白质药物的人工合成人体内起到的的平台期原因，也确实是效 Dickkopf 关的蛋白质 1 药物的有限功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时通道确实是一种一新免疫细胞质受体关的蛋白质 5 (LRP5) 独立的人工合成人体内唯一可 3

以前认为鞘氨醛-1-含氮是多肽q，现在确实是效吸收病患的途径 4

针对经典 Wnt 瞬时表征的药物带来的过关斩将有很多：针对免疫细胞质受体关的蛋白质 5 (LRP5) 诱发的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的效硬化剂病患的初始剂量虽然是人工合成人体内的，但会引发天然 Wnt 肽的调升，并在后续并不相同剂量的病患中所被扫描。随着时间的推移，这种调升抑制了病患的人工合成人体内起到，引发「病患的平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘氨醛-1-含氮瞬时唯一可在内的人工合成（或半人工合成）瞬时唯一可。这些唯一可应该受到天然 Wnt 肽调升的限制已为不清楚。攻克 Wnt 肽调升的其他工具是阻断多种肽或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-考虑性 JAK 肽后期的到来

Janus 趋化q（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞内q小分子下游瞬时表征，可有效率病患自身免疫细胞性病因和风湿性病因。现在早就共同开发出一新 JAK 肽，可以考虑性抑制个体 JAK 细胞内唯一可，仅有更窄细胞内q谱，但这些肽与现有药质相比如何？

这两项十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 考虑性肽，在银屑病病征的病患中所显着，且没有一连串的相容性疑虑 1

吲哚类效炎药无效的强直性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期临床试验断定考虑性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效率性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇